冲刺新目标，靶向治疗如何助力gMG患者实现并维持“最小症状表达”

gMG 治疗目标升级，新型生物抑制剂如何破解“达标与维持”难题？

重症肌无力（MG）是一种由自身抗体介导、获得性的神经肌肉接头（NMJ）疾病，全身型重症肌无力（gMG）占所有MG病例的85%，是MG中最常见的亚型[1,2]。目前MG的治疗理念正在经历一场深刻的范式转变，治疗目标不再局限于症状缓解，而是更加追求尽早实现并长期维持高质量的临床达标状态，同时实现治疗副作用的最小化。

最新发布的《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）》清晰地锚定了这一方向，明确提出MG治疗应包括达标治疗及维持治疗[3]。治疗目标为达到最小症状表达（MSE），即MG-ADL评分为0分或1分，同时治疗相关不良反应（CTCAE）级或泼尼松剂量为5~10 mg/d；若条件允许，建议启用快速起效疗法尽快实现治疗目标[3]。

近年来，新型靶向药物的发展为gMG的达标治疗与维持治疗提供了新思路。本文将从当前gMG 治疗现状与困境出发，深入探析新型生物制剂在gMG长期稳定维持治疗方面的价值，并结合不同治疗模式的比较，为临床制定个体化治疗路径提供参考。

传统治疗的局限性：达标与维持路上的速度与耐受之困

目前，MG的一线治疗仍是以糖皮质激素（OCS）及其他非激素类免疫抑制剂为主流的非特异性免疫治疗[4]，尽管已显著改善患者的治疗结局[3]，但这些药物在gMG中存在明显的局限性。

首先是疗效不足：尽管大部分患者经OCS及非OCS类免疫抑制剂等常规治疗后症状可得到明显改善，但仍有10%～20%的患者反应有限，不能耐受药物不良反应或病情易反复，难以达到治疗目标，被称为难治性gMG[1]。

其次是起效较慢：例如，环孢素通常1～3个月起效；吗替麦考酚酯需要2~12个月起效；硫唑嘌呤则多于服药后6~9个月起效，18～24个月后可最大疗效[5]。

此外长期治疗风险和获益难以平衡：长期使用OCS可带来食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高等不良反应[6]。而部分非OCS类免疫抑制剂则可引起骨髓抑制及肝肾功能损害等不良反应，长期服用可能会增加感染及肿瘤发生的风险[4]。

因此，临床上急需快速起效且兼具长期疗效与安全性的新型治疗药物，助力gMG实现达标治疗及维持治疗，达到更高治疗目标。

快速达标、长期维持：新型生物制剂治疗gMG的优势与获益

目前，临床上用于MG治疗的靶向生物制剂主要包括补体抑制剂、新生儿 Fc 受体（FcRn）拮抗剂、靶向 B 细胞治疗等[3]。

补体抑制剂

补体系统激活在MG的发病过程中发挥重要作用，乙酰胆碱受体（AChR）抗体可激活补体途径，进而激活 C5 转化酶，促进膜攻击复合物（MAC）形成攻击突触后膜，造成神经肌肉接头功能受损、神经肌肉传递障碍，最终引发肌无力症状[7,8]。因此，靶向补体级联通路成为MG的重要治疗策略。目前全球已获批的补体C5抑制剂包括单抗类的依库珠单抗和瑞利珠单抗以及多肽类的Zilucoplan[3]。

REGAIN 研究主要终点基于最差秩 ANCOVA 分析,依库珠单抗和安慰剂之间 MG- ADL评分的变化没有显著差异(p=0.0698)，但其敏感性分析显示，依库珠单抗治疗1周后可观察到MG日常生活活动量表（MG-ADL）评分的改善[9]；治疗26周时，多项次要终点显示依库珠单抗组患者MG-ADL评分、QMG、MG复合量表（MGC）评分和MG相关生活质量15项（MG-QOL15）评分相比基线平均降低4.2分（P=0.0058）、4.6分（P=0.0006）、8.1分（P=0.0134）、12.6分（P=0.0010）[9]。REGAIN研究OLE期数据显示，依库珠单抗治疗AChR 抗体阳性难治性gMG第26周时的症状和生活质量改善可持续至130周[10]，且首次达到MM状态且在OLE基线使用过免疫抑制剂的患者，CS、AZA、MMF的平均每日剂量分别减少18.7%、26.0%和16.0%[11]；安全性数据显示，依库珠单抗中位暴露22.7个月，长期安全性及耐受性良好，常见不良事件（AE）是头痛（37.6%）和鼻咽炎（31.6%），未报告脑膜炎球菌感染病例[10]。

CHAMPION MG 研究显示，针对AChR 抗体阳性gMG成人患者，瑞利珠单抗治疗组从基线至第26周的MG-ADL评分和QMG变化分别为-3.1分（95%CI -3.8~-2.3）和-2.8分（95%CI -3.7~-1.9），显著高于安慰剂组的−1.4（95% CI，−2.1至−0.7）（P<0.001）和−0.8（95% CI，−1.7至0.1）（P<0.001），且瑞利珠单抗治疗后一周内观察到MG-ADL和QMG评分的改善，并在治疗后26周内持续[12]。在维持治疗方面，CHAMPION MG 研究OLE长期随访数据显示，瑞利珠单抗治疗164周内，患者MG-ADL评分改善，至164周，88.1%（141/160 ）的患者实现了≥2分的 MG-ADL 评分改善，其中有41.8%的患者（59/141）达到 0 或 1 分的评分[13]；安全性数据显示，瑞利珠单抗中位暴露759天，长期安全性及耐受性良好，大多数AE为轻中度，未报告脑膜炎球菌感染病例[13]。

RAISE研究显示，AChR抗体阳性gMG成人患者接受Zilucoplan皮下注射期间，双盲期治疗第1周时Zilucoplan组患者MG-ADL评分降低，第12周时该组患者MG-ADL评分与基线相比的变化显著优于安慰剂组（-4.39 [95% CI -5.28～-3.50]）vs -2.30[-3.17～-1.43]，P = 0.0004）。至60周时，持续使用Zilucoplan的患者MG-ADL和QMG应答率维持稳定，MSE为35%，双盲基线时接受OCS治疗的患者（n=44）中有41%在60周时减少或停止了激素，激素剂量平均减少14mg。当患者从安慰剂转换至Zilucoplan后，挽救治疗使用率在扩展期间降低到每100患者/年33.11次，降低近60%。在安全性方面，94%患者经历了TEAEs，大多数TEAEs为轻度（50例，25%）或中度（81例，41%），最常见的治疗相关TEAE为注射部位瘀伤（6%），无脑膜炎球菌感染报告[14,15]。

FcRn拮抗剂

FcRn 是一种在人体广泛表达的受体，通过结合 IgG Fc 段，保护其免受溶酶体降解，从而延长 IgG 在血液中的半衰期[16]。FcRn 抑制剂则通过阻断 FcRn 与 IgG 相互作用，促进致病性抗体的清除[17]。目前，我国已批准上市的 FcRn 抑制剂包括罗泽利昔珠单抗和艾加莫德[3]。

MycarinG研究评估了罗泽利昔珠单抗在 AChR 或 MuSK 抗体阳性的成人 gMG 患者中的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂组相比，罗泽利昔珠单抗两个剂量组MG-ADL、MGC 及 QMG 评分在第 8 天 即可出现明显改善，且在第 43 天相对基线的改善均具有临床意义和统计学显著差异（图2）[18]。MycarinG 的开放标签扩展研究 MG0004结果则显示，AChR 或 MuSK 抗体阳性的成人 gMG患者每周给予罗泽利昔珠单抗长期治疗的总体耐受性良好，无意外安全信号，并且维持了对MG症状的临床相关改善[19]。

ADAPT研究显示，与安慰剂组相比，艾加莫德组达到MG-ADL持续应答（第1个治疗周期中MG-ADL评分改善≥2分且持续≥4 周）的患者比例更高（P<0.0001）。艾加莫德的长期疗效及安全性开放标签扩展研究（ADAPT+）数据显示，在平均研究持续时间548 d中，无论患者是否为AChR抗体阳性，均可观察到具有临床意义的MG-ADL和QMG评分改善，且长期治疗未发现严重不良事件风险[3]。

靶向B细胞治疗

B细胞在gMG的病理过程中发挥着至关重要的作用，靶向B细胞治疗是通过直接靶向 B 细胞膜分子（CD19或CD20）从而实现特异性B细胞清除，或者靶向B细胞活化及成熟因子，抑制 B 细胞活化和成熟[4]。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合 CD20单克隆抗体，可特异性与前 B 细胞和成熟 B 细胞膜CD20 结合，导致短暂的 B 细胞耗竭（通常持续 3~9个月）。RINOMAX研究结果显示，与安慰剂相比，利妥昔单抗500 mg单剂量治疗可提高新发gMG 患者达到最小疾病表现（第 16 周 QMG 评分≤4 分且泼尼松剂量≤10 mg/d）的比例，且耐受性良好。在难治性 MG患者中，利妥昔单抗可改善临床症状，延长复发时间，减少激素剂量。此外，利妥昔单抗在 MuSK-MG和青少年 GMG中具有显著疗效[3]。

注：以上非头对头研究，数据不可进行直接对比。

小结

目前，gMG治疗目标已升维至MSE，强调尽早达标与长期维持。传统免疫治疗在起效速度与长期耐受性上存在局限，而靶向治疗凭借其精准机制，在实现快速症状缓解与显著激素减量方面展现出明确优势，助力患者冲刺更高治疗目标。在维持治疗阶段，固定周期给药模式提供了疗效持续、管理简便的稳定策略，为长期疾病控制提供了重要选择。未来，期待随着真实世界数据的积累，新型生物制剂能在 gMG 的个体化达标-维持治疗中发挥更大作用。

参考文献：

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